• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1986002840A1
    申请号:PCT/DE1985/000434
    申请日:1985-10-30
    公开日:1986-05-22
    发明作者:Olaf Loge
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] Pharmazeutische Zusammensetzung, ihre Herstellung und Verwendung
    [0002] Die Erfindung betrifft eine neue synergistisch wirkende Arzneimittelwirkstoff-Kombination, die aus dem Calcium- Antagonisten Verapamil und aus einem ß-selektiven Sympathieomimetikum besteht.
    [0003] Die erfindungsgemäße Kombination ist zur Behandlung des Asthma bronchiale geeignet.
    [0004] Calcium-Antagonisten werden in der Medizin bekanntermaßen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, cardialen Durchblutungsstörungen und zum Teil auch bei leichten bis mittelschweren Fällen des Bluthochdrucks verwendet.
    [0005] Verapamil, dessen chemische Bezeichnung (5[(3.4-Dimethoxyphenethyl)-methylamino]-2-(3.4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-valeronitril) ist, ist ein seit langem bekannter Calciumantagonist (DE PS 1.154.810 und 1.158.083), der in der Medizin bei Angina pectoris und bei Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird.
    [0006] Die ß-selektiven Sympathikomimetika, die auch ß-RezeptorenStimulatoren genannt werden, sind bekannte Bronchospasmolytika mit einer breiten Anwendung in Klinik und ärztlicher Praxis. Genannt seien beispielsweise Salbutamol (USP 3.642. 896 und 3.705.233), Fenoterol (DE-PS 1.286.047), Terbutalin (GB-PS 1.199-630), Reproterol (DE-PS 1.545.725 und 1-795-573), Hexoprenalin (DE-PS 1.215.729), Isoprenalin (USP 2.303.232), Orciprenalin (DE-PS 1.275-069) und Clenbuterol (DE-AS 2.354.959) sowie der in der Entwicklung befindliche 4-(2-ter.-Butylamino-1-hydroxyethyl)-7-hydroxy- 2-indolcarbonsäuremethylester (DE OS 3.115.993).
    [0007] Die bekannten ß-Rezeptoren-Stimulatoren haben jedoch den Nachteil, daß sie in ihrer Eigenschaft als Substanzen mit ß-adrenerger Wirkung sowohl tachycarde als auch bei Überdosis cardiotoxische Effekte haben. Auf der Suche nach Möglichkeiten, diese unerwünschten Effekte von ß-Rezeptor-Stimulatoren bei ihrer Anwendung zur Asthmabehandlung zu vermeiden, ist auch schon die Kombination eines ß-Rezeptor-Stimulators mit einem Calcium-Antagonisten versucht worden. Die Untersuchungen von Shirichi Tomioka et al., (Jap. J. Allergology 31, 12, 1982) hatten ergeben, daß der Calcium-Antagonist Nifedipin zwar die in einer Placebo-Gruppe beobachtete Verschlechterung von Lungenfunktionsparametern milderte, jedoch in Kombination mit dem ß2-Rezeptor-Stimulator Terbutalin keinen therapeutischen
    [0008] Vorteil gegenüber einer Behandlung mit Terbutalin allein erbrachte und sogar die Herzfrequenz steigerte.
    [0009] Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der Calcium-Antagonist Verapamil in Kombination mit einem ß-Rezeptor-Stimulator die bronchodilatatorische Wirkung verstärkt und darüber hinaus die Herzfrequenz gesenkt wird.
    [0010] Hierzu wurden sowohl tierpharmakologische als auch klinische Untersuchungen durchgeführt.
    [0011] 1. Untersuchungen zur brσnchospastnolytischen Wirkung an Meerschweinchen.
    [0012] Bei Meerschweinchen wird durch Vernebeln einer Histaminhaltigen Aerosollösung eine Bronchokonstriktion ausgelöst, die durch einen Atemnotänfall sichtbar wird. Durch Vorbehandlung der Tiere mit bronchospasmolytisch wirkenden Substanzen in Aerosol-Form kann das Zeitintervall bis zum Auftreten Histamin-induzierter Atemnotanfälle (Bronchospasmen) verlängert werden. Die Meerschweinchen wurden mit Aerosolen vorbehandelt, die entweder einen ß-Rezeptor-Stimulator allein, den Calcium- antagonisten Verapamil allein oder eine Kombination beider Wirkstoffe enthielten. Als ß-Rezeptor-Stimulator wurde in einem Test der 4- (2-tert.-Butyiamino-1-hydroxyethyl)- 7-hydroxy-2-indolcarbonsäure-methylester (RSH) verwendet.
    [0013] Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
    [0014] Tabelle I
    [0015]
    signifikant verschieden von der Kontrollgruppe, p <0,05
    [0016] Die Zeitintervalle der nur mit RSH oder allein mit Verapamil vorbehandelten Meerschweinchen waren in der gewählten Dosierung nur geringfügig und nicht signifikant gegenüber dem Zeitintervall (bis zum Auftreten von Atemnotanfällen) der Kontrolle verlängert (Kruskal-Wallis-Test n=10) Dagegen traten die Atemnotfälle der mit der Kombination RSH und Verapamil behandelten Meerschweinchen signifikant später auf als bei den Kontrollen. Dies ist als Schutzeffekt im Sinne einer Bronchospasmolyse zu interpretieren, die auf einer synergistischen Wirkung beider Substanzen beruht.
    [0017] 2. Untersuchung der Herzfrequenz-senkenden Wirkung an Meerschweinchen
    [0018] Wachen Meerschweinchen wird über 45 Minuten 1 μ/kg/min Isoprenalin (1. Gruppe) oder 0,9 %ige NaCl-Lösung (Kontroll-Gruppe) infundiert. Eine 3. Gruppe erhält bis zur 30. Minute Verapamil (250 μg/kg/min i.v.) und ab der 30. Minute bis zum Versuchsende (45. Minute) zusätzlich Isoprenalin (1 μg/kg/min i.v.). Während der gesamten Versuchsdauer wird die Herzfrequenz registriert.
    [0019] Das Ergebnis ist in Abb. 1 dargestellt.
    [0020] Unter der Infusion von Isoprenalin steigt die Herzfrequenz von im Mittel (x, n = 5 ) von 315 auf maximal 385 Schläge pro Minute (~ + 22 %) an, während die Herzfrequenz der Kontrollen (n = 5) annähernd konstant bleibt. Die Herzfrequenz der mit Verapamil behandelten Meerschweinchen (n = 12) fiel von einem Ausgangswert von im Mittel etwa 315 Schlägen/min. kontinuierlich ab und hatte 30 Minuten nach Infusionsbeginn den Wert von 220 Pulsen/min. erreicht (~- 30 %).
    [0021] Bei zusätzlicher Infusion von Isoprenalin steigt von diesem Zeitpunkt an die Herzfrequenz bis zum Versuchsende auf 270 Pulse/min und liegt damit um etwa 22 % über dem 30-Minuten-Wert (Beginn der Isoprenalin-Infusion). Das Ergebnis bedeutet, daß die den ß-RezeptorenStimulatoren inhärente Herzfrequenz-steigernde Wirkung durch eine kombinierte Behandlung mit Verapamil dahin gehend beeinflußt wird, daß die Herzfrequenz insgesamt im Normbereich bleibt.
    [0022] 3. Klinische Untersuchung der Herzfrequenz von Asthmatikern
    [0023] Je 10 Astmatiker wurden entweder oral mit Terbutalin (2 x 1 Tablette Bricanyl(R) duriles pro Tag) oder per
    [0024] Inhalation mit Terbutalin (initial 1 x 2 Hübe, danach 4 x 2 Hübe über den Tag verteilt) über 48 Stunden behandelt und erhielten in den folgenden 48 Stunden zusätzlich täglich 2 x 40 mg Verapamil (Isoptin(R)) per os.
    [0025] Vor Behandlungsbeginn sowie 2, 24 und 48 Stunden nach der Terbutalingabe und 2, 24 sowie 48 Stunden nach der 1. Verapamil -Gabe wurden die Resistance (= Strömungswiderstand in den Hauptluftwegen) und die Herzfrequenz gemessen.
    [0026] Die Ergebnisse der Untersuchung sind in den Tabellen II und III zusammengestellt. Bei oraler Behandlung mit der Kombination von Terbutalin und Verapamil war die Herzfrequenz zu allen Meßzeitpunkten (2 h, 24 h, 48 h) im Mittel niedriger als zu den entsprechenden Meßzeitpunkten nach alleiniger Gabe von Terbutalin.
    [0027] Für die Behandlung mit der Kombination Terbutalin-Spray plus Verapamil oral ist der Herzfrequenz-senkende Effekt des Verapamils gegenüber dem Vorwert (= alleinige Terbutalinbehandlung) für den 24 h-Wert (p<0,1) und dem 48 h-Wert (p<0,05) statistisch gesichert (Kruskal-Wallis- Test).

    [0028]
    Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist somit in der Humanmedizin zur Behandlung des Asthma bronchiale geeignet . Sie enthält den verwendeten ß-RezeptorStimulator im Verhältnis zum Verapamil von 1:100 bis 1:1000 Gewichtsteilen.
    [0029] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird in der Praxis analog den ß-Rezeptor-Stimulatoren eingesetzt, wobei der Gewichtsbereich pro Dosiseinheit bei 10 mg bis 100 mg liegt.
    [0030] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann sowohl inhalativ als auch oral gegeben werden. Die tägliche Dosis liegt bei 50 mg bis 200 mg, vorzugsweise bei 100 mg bis 150 mg.
    [0031] Für die orale Applikation kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung z.B. als Tablette, Kapsel, Dragee, Granulat, Saft, Suspension oder Sirup vorliegen. zu den Wirkstoffen können die in der Galenik üblicherweise verwendeten Trägersubstanzen, wie z.B. Talkum, kalloidales Siliciumdioxid, Stärke, Lactose und Magnesiumstearat sowie Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und/oder Konservierungsmittel zugesetzt werden.
    [0032] Für die inhalative Applikation wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit den üblichen Zusätzen in einem üblichen physiologisch verträglichen Treibgas, wie z.B. Frigen (R), suspendiert und die so erhaltene Suspension in Sprühdosen, die vorzugsweise mit einem Dosierventil versehen sind, abgefüllt. Für die Zerstäubung ist es vorteilhaft, die Wirkstoffe durch Mikronisieren auf eine mittlere Korngröße von 0,01 bis 20 μm zu bringen. Zur Erhöhung der Lagerfähigkeit und zur Erleichterung der Aerosolbildung kann man diesen Mischungen zweckmäßigerweise noch feste, pharmakologisch unwirksame wasserlösliche pulverformige Feststoffe mit einer mittleren Korngröße von 20 bis 200 μ zusetzen. Als solche eignen sich beispielsweise Dextran, Mannit, Glyceride, Laktose und Sorbitansäureester wie Sorbitansesquioleat.
    [0033] Die nachstehenden Beispiele sollen die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung erläutern.
    [0034] Beispiel 1
    [0035] Tabletten
    [0036] Verapamil 50,00 mg
    [0037] RSH 0,05 mg
    [0038] Lactose 88,95 mg
    [0039] Maisstärke 50,00 mg
    [0040] Gelatinierte Maisstärke 8,00 mg
    [0041] Calciumstearat 3,00 mg
    [0042] Totalgewicht 200,00 mg
    [0043] Die Wirkstoffe, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschließend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb passiert. Das erhaltene Granulat wird bei 45º C getrocknet und mit dem Calciumstearat vermischt. Das Granulat wird zu Tabletten von einem Gesamtgewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepreßt
    [0044] Beispiel 2
    [0045] Aerosol
    [0046] Eine Sprühdose, die mit einem Dosierventil versehen ist, wird mit
    [0047] Verapamil 200,00 mg RSH 0,20 mg
    [0048] Sorbitansequioleat 0,30 mg
    [0049] Triglycerid (Miglyol 812) 120,00 mg und
    [0050] Frigen 113 760,00 mg
    [0051] gefüllt. Die Menge des Dosier-Aerosols reicht für 200 Hübe ä 50 μl Freigäbe/Hub.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Verapamil und einem ß-Rezeptor-Stimulator
    2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ß-Rezeptor-Stimulator der 4-(2-tert.-Butylamino-1-hydroxyethyl-7-hydroxy-2-indolcarbonsäure-methylester ist.
    3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des ß-Rezeptor-Stimulators zum Verapamil im Bereich von 1:100 bis 1:1000 liegt.
    4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1-3. dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für die Applikation per inhalationem Trägersubstanzen enthält.
    5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für die orale Applikation Trägersubstanzen enthält.
    6. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verapamil und einen ß-Rezeptor-Stimulator mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US10251867B2|2019-04-09|Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
    Morice et al.1994|Effect of inhaled menthol on citric acid induced cough in normal subjects.
    Juergens et al.1998|Antiinflammatory effects of euclyptol | in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in human blood monocytes ex vivo
    El Tahir et al.1993|The cardiovascular actions of the volatile oil of the black seed | in rats: elucidation of the mechanism of action
    Mathé et al.1973|Bronchial hyperreactivity to prostaglandin F2α and histamine in patients with asthma
    US6887459B1|2005-05-03|Aerosol composition comprising formoterol
    US5642728A|1997-07-01|System for dispensing pharmaceutically active compounds
    EP0097523B1|1988-01-13|Präparate mit kontrollierter und verzögerter Wirkung
    Segal et al.1991|Clinical efficacy of oral—transdermal clonidine combinations during the perioperative period
    Ullman et al.1988|Salmeterol, a new long acting inhaled beta 2 adrenoceptor agonist: comparison with salbutamol in adult asthmatic patients.
    ES2266242T3|2007-03-01|Tratamiento de enfermedades respiratorias.
    US4937267A|1990-06-26|Method of treatment of obesity
    AU2005210083B2|2010-03-11|Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
    EP1696932B1|2009-09-02|Verwendung von treprostinil zur verbesserung der nierenfunktion
    BIGGER JR et al.1968|Relationship between the plasma level of diphenylhydantoin sodium and its cardiac antiarrhythmic effects
    EP1274402B1|2009-08-05|Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung von paracetamol
    US5552429A|1996-09-03|Potentiation of drug response
    CN100370986C|2008-02-27|包含高效长效β2－激动剂和其它活性成分的药物组合物
    US6312717B1|2001-11-06|Method for treatment of anxiety and depression
    DK174916B1|2004-02-23|Farmaceutisk sammensætning og fremgangsmåde til at stabilisere denne
    Fuller et al.1990|Physiology and treatment of cough.
    AU686706B2|1998-02-12|Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds
    McDevitt et al.1976|Antiarrhythmic effects of a lidocaine congener, tocainide, 2‐amino‐2', 6'‐propionoxylidide, in man
    US6685951B2|2004-02-03|Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
    US20020119936A1|2002-08-29|Composition &amp; method for reducing adenosine levels with a ubiquinone and optionally a dehydroepiandrosterone
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3440881A1|1986-05-15|
    EP0201571A1|1986-11-20|
    EP0201571B1|1989-04-19|
    AU5092585A|1986-06-03|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-05-22| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK FI JP NO US |
    1986-05-22| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1986-08-08| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985905762 Country of ref document: EP |
    1986-11-20| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985905762 Country of ref document: EP |
    1989-04-19| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1985905762 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE19843440881|DE3440881A1|1984-11-06|1984-11-06|Pharmazeutische zusammensetzung, ihre herstellung und verwendung|
    DEP3440881.9||1984-11-06||AT85905762T| AT42204T|1984-11-06|1985-10-30|Pharmazeutische zusammensetzung, ihre herstellung und verwendung.|
    DE19853569472| DE3569472D1|1984-11-06|1985-10-30|Pharmaceutical composition, its production and use|
    [返回顶部]